靶向PIEZO1-GRHL3-RNF114機(jī)械通路增強(qiáng)T細(xì)胞牽引力與腫瘤殺傷功能

研究背景

• 免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）療法（如抗PD-1）對多種癌癥有效，但療效有限，亟需探索T細(xì)胞功能的調(diào)控機(jī)制。

• T細(xì)胞機(jī)械生物學(xué)新興領(lǐng)域：T細(xì)胞通過機(jī)械力感知腫瘤微環(huán)境，但具體機(jī)制不清。

關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)

1. PIEZO1抑制增強(qiáng)T細(xì)胞殺傷功能

• 體外實(shí)驗(yàn)：PIEZO1拮抗劑（GsMTx4）或基因敲低（shRNA）顯著增強(qiáng)CTLs對黑色素瘤（B16）和結(jié)腸癌（MC38）細(xì)胞的殺傷能力，且不依賴傳統(tǒng)細(xì)胞因子（IFN-γ/TNF）或穿孔素/顆粒酶通路。

• 機(jī)制：通過增強(qiáng)T細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞的牽引力（由F-肌動蛋白調(diào)控），促進(jìn)穿孔素介導(dǎo)的孔形成和脫顆粒（CD107a↑）。

圖1. PIEZO1阻斷增強(qiáng)T細(xì)胞牽引力及腫瘤殺傷效能。a) T細(xì)胞牽引力檢測示意圖。b) 小分子藥物阻斷PIEZO1增強(qiáng)T細(xì)胞牽引力。c, d）小分子藥物阻斷（c）和shRNA（d）敲減PIEZO1增強(qiáng)T細(xì)胞的腫瘤殺傷效果

2. 信號通路：PIEZO1-GRHL3-RNF114-F-肌動蛋白軸

• PIEZO1激活→上調(diào)轉(zhuǎn)錄因子GRHL3→誘導(dǎo)E3泛素連接酶RNF114→降解F-肌動蛋白→減弱牽引力→抑制CTLs殺傷活性。

• 阻斷PIEZO1可逆轉(zhuǎn)這一過程，恢復(fù)T細(xì)胞的機(jī)械殺傷力。

3. 體內(nèi)驗(yàn)證與臨床意義

• 小鼠模型：PIEZO1抑制的CTLs顯著抑制腫瘤生長，延長生存期，且與抗PD-1療法聯(lián)用效果更強(qiáng)。

• 患者數(shù)據(jù)：

• 癌癥患者（結(jié)直腸癌、胃癌、肝癌）的CD8?T細(xì)胞中，PIEZO1/GRHL3/RNF114表達(dá)升高，但牽引力降低。

• GRHL3/RNF114高表達(dá)與ICB治療預(yù)后差及CD8?T細(xì)胞浸潤減少顯著相關(guān)。

圖2. PIEZO1-GRHL3-RNF114信號通路調(diào)控T細(xì)胞腫瘤殺傷的力學(xué)生物學(xué)機(jī)制

治療潛力

• 靶向PIEZO1（如GsMTx4）或GRHL3/RNF114可增強(qiáng)T細(xì)胞的機(jī)械殺傷力和腫瘤浸潤，克服ICB耐藥。

• 聯(lián)合療法：PIEZO1抑制劑與抗PD-1聯(lián)用，顯著提升療效。

研究意義

• 闡明機(jī)械力調(diào)控T細(xì)胞抗腫瘤功能的分子機(jī)制，提出**“免疫-力學(xué)聯(lián)合治療"**新范式。

• 為優(yōu)化過繼性T細(xì)胞療法和ICB提供生物標(biāo)志物（GRHL3/RNF114表達(dá)）和干預(yù)靶